Els nounats s'enfronten a reptes immunològics únics immediatament després del naixement. A mesura que surten d'un entorn fetal relativament estèril, s'exposen bruscament a una multitud d'antígens estrangers, la principal càrrega dels quals està en la forma de la microbiota que recentment colonitza el tracte gastrointestinal. Aquests invasors estrangers que es multipliquen ràpidament representen, amb diferència, la major amenaça per al sistema immunitari neonatal, que ha de reconèixer i classificar aquests organismes com a benignes, comensals o patògens.
La investigació demostra que la "diafonia" efectiva o la comunicació entre els primers microbis i les cèl·lules immunitàries de la mucosa és essencial per a la formació de comunitats microbianes sanes i la promoció d'un sistema immunitari que funcioni bé. Les cèl·lules del sistema immunitari que participen en la immunitat de la mucosa es desenvolupen en un òrgan anomenat tim situat sota l'estèrnum per sobre del cor. Fins ara, no estava clar si els microbis intestinals influeixen en el desenvolupament d'aquestes cèl·lules del tim en els primers anys de vida.
Els investigadors del Centre de Recerca en Biologia de Mucoses i Immunologia (MIBRC) de l'Hospital General de Massachusetts informen ara que els microbis intestinals regulen el desenvolupament de cèl·lules immunitàries especialitzades al tim que tenen un paper crític en la tolerància de la mucosa. Els resultats de la seva àmplia investigació es van publicar aquesta setmana a Proceedings of the National Academy of Science, EUA. Nitya Jain, PhD, i els seus col·legues van centrar els seus estudis en un subconjunt de cèl·lules immunitàries que expressen el factor de transcripció PLZF. Aquestes cèl·lules, anomenades col·lectivament limfòcits innats i semblants a innats, solen funcionar a la interfície de la barrera de la mucosa intestinal i proporcionen protecció immune als llocs de la mucosa.
Per estudiar el desenvolupament d'aquestes cèl·lules immunitàries en el context dels microbis intestinals, els investigadors van monocolonitzar ratolins lliures de gèrmens amb un comensal humà model, Bacteroides fragilis, i van demostrar que aquesta única espècie de bacteris podria restaurar el desenvolupament de PLZF+ innat. i limfòcits innats al tim de ratolins nadons. En estudis posteriors de prova de concepte, van demostrar que un B. fragilis mutant sense expressió de polisacàrid A (PSA) no va poder fer el mateix, cosa que suggereix que antígens microbians específics podrien regular aquest procés de desenvolupament de la vida primerenca. Es va observar un dèficit similar en aquestes cèl·lules en ratolins mutants que no tenien l'expressió del receptor Toll like 2, un receptor que reconeix bacteris i components bacterians, inclòs B. fragilis PSA, per iniciar respostes immunes protectores de l'hoste.
Per entendre com es va lliurar aquest missatge microbià a les cèl·lules tímiques en desenvolupament, el grup de Jain va utilitzar un nou model de ratolí per fer un seguiment de la migració de les cèl·lules del còlon al tim. L'estratègia de conversió fotogràfica, desenvolupada amb l'ajuda del grup de Guillermo "Gary" Tearney de MGH al Wellman Center for Photomedicine, es va destacar al Journal of Visualized Experiments el 2018.
Els investigadors van demostrar que una classe de cèl·lules presentadores d'antigen anomenades cèl·lules dendrítiques plasmocitoides (pDC) estan impresas pels microbis intestinals i migren de l'intestí al tim en els primers anys per regular el desenvolupament dels limfòcits tímics. Per primera vegada, el grup de Jain ha revelat "una nova comunicació entre microbis intestinals i cèl·lules en desenvolupament del tim", diu Jain. "Modifica el 'repertori' immune en els primers anys de vida i afecta la manera com l'hoste respondrà a la mal altia al llarg de la vida."
Es creu que el desenvolupament desequilibrat del microbioma intestinal d'un nadó té un paper en el desenvolupament de la mal altia més endavant a la vida. Pertorbar la microbiota en la infància amb antibiòtics o dieta, per exemple, s'ha relacionat amb un major risc d'al·lèrgies, asma i trastorns autoimmunes, com ara la mal altia celíaca i la mal altia inflamatòria intestinal (MII). El grup de Jain demostra una base mecanicista per a aquesta observació. Mostren que les cèl·lules tímiques PLZF+ no es van desenvolupar de manera eficient en ratolins tractats amb antibiòtics d'ampli espectre en els primers anys de vida, però els ratolins tractats en la vida posterior es van salvar.
Jain diu que "semblava haver-hi una finestra de temps primerenc quan les cèl·lules immunes en desenvolupament al tim eren especialment susceptibles a la influència microbiana". A més, l'estudi mostra que el desenvolupament alterat induït per microbis de cèl·lules tímiques innates i similars a la vida primerenca persisteix a l'edat adulta i condueix a una major susceptibilitat a la colitis experimental. És important destacar que la gravetat de la mal altia es podria moderar mitjançant la transferència de cèl·lules PLZF + de ratolins que es van desenvolupar amb una microbiota normal en els primers anys de vida, diu Jain. Afegeix: "Això té implicacions importants per al disseny d'estratègies per tractar trastorns autoimmunes com ara la MII. Els nostres estudis apunten a una via prèviament inexplorada que es pot desenvolupar com a teràpia cel·lular adoptiva per als pacients".
El director del MIBRC, Alessio Fasano, MD, assenyala que l'evidència creixent mostra que el desenvolupament primerenc d'un estat immune saludable requereix una relació simbiòtica ideal entre els nadons en desenvolupament i la seva comunitat de microorganismes. "Com "triem" el nostre microbioma ideal per ensenyar al nostre sistema immunitari a defensar-nos en lloc de fer-nos mal encara és un gran interrogant. Nitya i el seu grup, per primera vegada, han posat llum sobre els mecanismes primerencs que estan a càrrec. d'establir una relació saludable entre l'hoste humà i el microbioma", diu Fasano.
