A les cèl·lules de leucèmia sovint es reactiven gens que, en termes fisiològics, medien l'autorenovació de les cèl·lules mare de la sang. En un subtipus comú de leucèmia mieloide aguda, aquesta activació anormal d'aquests gens d'autorenovació és aparentment causada per modificacions estructurals de l'embalatge de l'ADN. Al seu torn, aquestes modificacions són provocades per dues proteïnes específiques de l'anomenat grup regulador de la cromatina, de les quals depenen les cèl·lules de leucèmia. Aquests descobriments els va fer l'oncòleg Dr. Michael Kühn del Departament de Medicina Interna III, que forma part del Centre Universitari de Mal alties Tumorals (UCT) del Centre Mèdic de la Universitat de Mainz, en un esforç de col·laboració amb investigadors del Memorial Sloan- Kettering Cancer Center de Nova York i la Universitat de Harvard de Boston. Els investigadors van poder demostrar que una inactivació dirigida basada en fàrmacs dels dos reguladors de la cromatina interromprà el programa d'autorenovació, fent que les cèl·lules de leucèmia tornin a les cèl·lules sanguínies normals. Els resultats s'han publicat al número d'octubre de Cancer Discovery.
La leucèmia mieloide aguda (AML) fa referència a un grup de trastorns que també es coneixen com a càncer de sang. L'AML és una mal altia agressiva de cèl·lules sanguínies immadures malignes que, si no es tracta, gairebé sempre provoca la mort del pacient afectat. El mètode de tractament establert és l'ús d'una combinació de diversos agents quimioterapèutics. Tanmateix, depenent del subtipus genètic i de l'edat del pacient, només aproximadament la meitat de les persones amb LMA responen a aquest tipus de tractament.
L'objectiu de la investigació actual és, per tant, desenvolupar formes de tractament més eficients i menys tòxiques. Per aconseguir-ho, el doctor Michael Kühn del Centre Mèdic Universitari de la Universitat Johannes Gutenberg de Mainz (JGU) ha estat col·laborant amb els grups de treball del professor Scott Armstrong a Nova York i Boston. Es van basar en el descobriment científic relativament recent que els canvis en l'"estructura d'envasament" de l'ADN poden contribuir al desenvolupament de càncers. Aquestes modificacions químiques es produeixen particularment en les anomenades proteïnes histones. Aquestes proteïnes són les responsables de l'enrotllament de l'ADN a les cèl·lules dels mamífers. Diverses modificacions químiques d'aquestes proteïnes histones donaran lloc a un augment o disminució de l'activitat gènica rellevant. L'ADN embolicat al voltant de les histones també s'anomena cromatina. En conseqüència, les proteïnes que escriuen, llegeixen o eliminen les modificacions químiques de les histones s'anomenen reguladors de la cromatina.
Aquestes modificacions representen una capa d'informació que es pot passar d'una cèl·lula mare a una cèl·lula filla però que no està codificada a la seqüència d'ADN. Per tant, aquest camp d'investigació es coneix com a "epigenètica". Actualment, la investigació mèdica centrada en l'epigenètica està intentant bloquejar els enzims que regulen aquests canvis silenciant així els gens promotors del càncer. Un exemple d'aquesta investigació és l'estudi realitzat pel Dr. Michael Kühn i els seus col·legues. El seu subjecte és el subtipus AML mutat per NPM1 (NPM1mut), que és una de les leucèmies més freqüents en adults menors de 60 anys.
Fa temps que se sap que els AML NPM1mut estan associats amb l'activació dels anomenats gens de cèl·lules mare homeobox (HOX). Els gens HOX tenen un paper fonamental en els processos de desenvolupament dels organismes. Són especialment responsables de l'autorenovació de les cèl·lules mare de la sang. S'ha suposat que l'activació dels gens HOX converteix les cèl·lules sanguínies normals en cèl·lules de leucèmia iniciant l'autorenovació semblant a les cèl·lules mare. Tanmateix, fins ara no està clar com es produeix aquesta activació. En un intent de respondre aquesta pregunta, els investigadors van dur a terme una manipulació dirigida de l'ADN de les cèl·lules de leucèmia al laboratori. Utilitzant una tecnologia relativament nova anomenada CRISPR/Cas9, van aconseguir tallar amb precisió seqüències específiques d'ADN de cèl·lules de leucèmia. Això els va permetre analitzar el funcionament de dues proteïnes, és a dir, la proteïna de la leucèmia de llinatge mixt (MLL) i el disruptor de la proteïna semblant al silenciament telomèric 1 (DOT1L)..
A partir d'aquests experiments, els investigadors van poder demostrar que la supervivència de les cèl·lules de leucèmia NPM1mut depèn d'aquestes dues proteïnes. Ambdues proteïnes pertanyen a un grup de reguladors que controlen la cromatina i, per tant, un component estructural important del nucli cel·lular. Aleshores, els investigadors van utilitzar dos agents químics altament específics per bloquejar les funcions específiques d'aquestes proteïnes. Tot i que van poder bloquejar directament DOT1L mitjançant una substància inhibidora que s'està provant actualment en un assaig clínic per a un tipus diferent de leucèmia, una inhibició directa de la MLL basada en fàrmacs va resultar impossible. Per tant, els investigadors van inhibir la unió de la cromatina de la MLL utilitzant fàrmacs dirigits indirectament a aquesta proteïna.
Ambdós fàrmacs van reduir l'activitat dels gens de les cèl·lules mare homeobox a les cèl·lules de leucèmia NPM1mut, mentre que la combinació dels dos compostos va donar lloc a una inactivació gairebé completa d'aquests gens. Després de l'exposició combinada a les dues substàncies, les cèl·lules de leucèmia van patir canvis substancials i, per sorpresa dels investigadors, van començar a tornar a convertir-se en cèl·lules sanguínies normals..
L'enfocament descrit representa el primer tractament dirigit molecularment de les leucèmies NPM1mut invertint un mecanisme clau de la leucemogènesi i crea una base per a futurs assaigs clínics que avaluïn aquests fàrmacs en pacients amb leucèmia NPM1mut.
El camp de recerca de l'epigenètica del càncer
L'epigenètica del càncer és un camp relativament nou d'investigació del càncer que ha despertat una gran atenció en els darrers anys. Tot i que totes les cèl·lules d'un organisme específic comparteixen la mateixa seqüència d'ADN, només una part d'aquests gens s'activen en un tipus de cèl·lula determinat. Per exemple, és possible que dues persones portin el mateix gen del càncer que s'activa només en un dels dos individus i, per tant, només provoca càncer en una de les dues persones. L'epigenètica implica l'estudi de les circumstàncies que fan que els gens s'activin o silenciin. El camp de l'epigenètica del càncer es va transformar recentment per la constatació que els gens que codifiquen per als reguladors epigenètics es troben entre els gens mutats més freqüentment en càncers humans. Així, molts experts estaran d'acord que els propers grans avenços en la investigació del càncer s'esperen en el camp de l'epigenètica.
